Năm Đinh Mùi (1487), Đặng Minh Khiêm đỗ Hoàng Giáp dưới triều vua Lê Thánh Tông (ở ngôi: 1460-1497), được bổ chức quan.

Năm Tân Dậu (1501), ông làm Thị thư Viện Hàn Lâm, vâng mệnh đi sứ sang nhà Minh.

Năm Kỷ Tỵ (1509), ông lại được đi sứ sang nhà Minh lần thứ 2. Khi về, ông được thăng chức Tả thị lang bộ Lại, rồi Thượng thư bộ Lễ, kiêm Phó Tổng tài sử quán và coi việc ở cục Chiêu Văn.

Ttong đời vua Lê Chiêu Tông (ở ngôi: 1516-1522), Đặng Minh Khiêm vâng mệnh sửa lại bộ Đại Việt lịch đại sử ký [3].

Sau ông chạy theo Lê Chiêu Tông vào Thanh Hóa, rồi mất ở Hóa châu[4], thọ khoảng 66 tuổi [5].